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In Prototype schlüpfen Spieler in die Rolle des Gestaltwandlers Alex Mercer, der sich mit tollen Spezialfähigkeiten durch Monsterhorden in New York kämpft. Als er eines Morgens in seinem New Yorker Appartment aufwacht, kann er sich an nicht viel mehr als seinen Namen erinnern. Seine komplette Identität scheint ausgelöscht.

Wovon er nichts weiß: Ein geheimes Experiment hat aus ihm einen Gestaltwandler gemacht. In New York macht er sich auf die Suche nach seiner eigenen Identität. Doch in den Schluchten von Manhattan wütet eine tödliche Seuche und Monster, die noch niemand zu Gesicht bekommen hat, beherrschen komplette Straßenzüge.